1、新的原发恶性肿瘤在接受BRAF抑制剂治疗的患者中观察到了新的皮肤和非皮肤原发性恶性肿瘤，而且康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)也可能发生这种情况。1)皮肤恶性肿瘤在COLUMBUS中，在接受康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合比美替尼治疗的患者中，包括角化棘皮瘤(KA)在内的皮肤鳞状细胞癌(cuSCC)发生率为2.6%，基底细胞癌发生率为1.6%。首次出现cuSCC/KA的中位时间为5.8个月(范围为1至9个月)。在接受康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)单药治疗的患者中，报告cuSCC/KA的患者占8%，报告基底细胞癌的患者占1%，报告新发原发性黑色素瘤的患者占5%。在BEACON CRC中，1.4%的CRC患者出现cuSCC/KA，1.4%接受康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合西妥昔单抗治疗的患者出现新的原发性黑色素瘤。在PHAROS中，在接受 康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib) 联合比美替尼治疗的患者中，cuSCC和皮肤乳头状瘤各占2%。开始治疗前、治疗期间每2个月以及停止治疗后最长6个月进行一次皮肤病学评估。通过切除和皮肤病理学评估管理可疑的皮肤病变。不建议对新的原发性皮肤恶性肿瘤进行剂量调整。2)非皮肤恶性肿瘤根据其作用机制，康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)可能通过突变或其他机制促进与RAS激活相关的恶性肿瘤。监测接受康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)治疗的患者非皮肤恶性肿瘤的体征和症状。对于RAS突变阳性的非皮肤恶性肿瘤，停用康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)。2、BRAF野生型肿瘤中的肿瘤促进体外实验证明，在暴露于BRAF抑制剂的BRAF野生型细胞中，MAP激酶信号传导会被激活，细胞增殖也会增加。在开始使用康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)之前，请确认BRAF V600E或V600K突变的证据。3、心肌症在接受康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合比美替尼治疗的患者中，曾报告出现心肌病，表现为左心室功能障碍伴有症状性或无症状性射血分数降低。在COLUMBUS中，7%接受康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合比美替尼治疗的患者出现心肌病证据(LVEF的减少低于机构LLN，LVEF的绝对减少≥10%，通过超声心动图或MUGA检测)。1.6%的患者出现3级左心室功能障碍。接受康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合比美替尼治疗的患者首次出现左心室功能障碍(任何级别)的中位时间为3.6个月(范围为0至21个月)。87%接受康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合比美替尼治疗的患者心肌病消退。在PHAROS中，接受康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合比美替尼治疗的患者中有11%出现心肌病迹象(LVEF下降至机构LLN以下，LVEF绝对下降≥10%，通过超声心动图或MUGA检测)。1%的患者出现3级左心室功能障碍。82%接受康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合比美替尼治疗的患者心肌病消退。在开始治疗前、开始治疗后一个月以及治疗期间每2至3个月通过超声心动图或MUGA扫描评估射血分数。在基线射血分数低于50%或低于机构规定的正常下限(LLN)的患者中，尚未确定康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合比美替尼的安全性。使用康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)治疗时，应密切监测有心血管风险因素的患者。根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量或永久停用。4、肝中毒当康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)与比美替尼联合给药时，可能发生肝毒性。在COLUMBUS中，接受康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合比美替尼治疗的患者中，丙氨酸转氨酶(ALT)升高3级或4级的发生率为6%，天冬氨酸转氨酶(AST)升高2.6%，碱性磷酸酶升高0.5%。在PHAROS中，接受康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合比美替尼治疗的患者中，AST的肝功能实验室检测出现3级或4级升高的发生率为10%，ALT为9%，碱性磷酸酶为3.2%。在开始康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)治疗前监测肝脏实验室检测，在治疗期间每月监测一次，并根据临床指示进行监测。根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量或永久停用。5、出血在COLUMBUS中，19%接受康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合比美替尼治疗的患者发生出血；3.2%的患者出现3级或以上出血。最常见的出血事件为胃肠道事件，包括直肠出血(4.2%)、便血(3.1%)和痔出血(1%)。1.6%的患者在出现新的或进行性脑转移时发生致命性颅内出血。在BEACON CRC中，19%接受康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合西妥昔单抗治疗的患者发生出血；1.9%的患者发生3级或以上出血，其中0.5%的患者发生致死性消化道出血。最常见的出血事件为鼻出血(6.9%)、便血(2.3%)和直肠出血(2.3%)。在PHAROS中，12%接受康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合比美替尼治疗的患者发生出血，包括致命性颅内出血(1%)；4.1%的患者发生3级或4级出血。最常见的出血事件为肛门出血和血胸(各2%)。根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量或永久停用。6、葡萄膜炎在接受康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合比美替尼治疗的患者中，曾有发生葡萄膜炎(包括虹膜炎和虹膜睫状体炎)的报告。在COLUMBUS中，康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合比美替尼治疗的患者葡萄膜炎的发生率为4%。在PHAROS中，康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合比美替尼治疗的患者葡萄膜炎的发生率为1%。每次就诊时评估视觉症状。定期进行眼科评估，以发现新的或恶化的视觉障碍，并跟踪新的或持续的眼科检查结果。根据不良反应的严重程度，暂停、减少剂量或永久停用。7、QT延长在一些患者中，康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)与剂量依赖性QTc间期延长有关。在COLUMBUS中，0.5%(1/192)接受康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)与比美替尼联用治疗的患者测得QTcF升高至 >500毫秒。在PHAROS中，2.1%(2/95)接受康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合比美替尼治疗的患者测得 QTcF 升高至 >500 毫秒。监测已经发生QTc延长或有发生QTc延长重大风险的患者，包括已知长QT综合征、有临床意义的缓慢性心律失常、严重或无法控制的心力衰竭以及服用其他与QT延长相关的药物的患者。纠正康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)给药前和给药期间的低钾血症和低镁血症。在QTc >500毫秒内停用、减少剂量或永久停用。8、胚胎-胎儿毒性根据其作用机制，对孕妇使用康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)可对胎儿造成伤害。Encorafenib在动物中引起胚胎-胎儿发育变化，在大于或等于推荐剂量450毫克导致暴露量约为人暴露量的26倍和178倍的剂量下，在较高剂量中为堕胎药，在较低剂量下未见明显发现。告知孕妇和有生殖潜力的女性对胎儿的潜在风险。建议有生殖潜力的女性使用有效的非激素避孕方法，因为康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)在治疗期间和最后一次给药后2周内会使激素避孕药无效。9、与康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)作为单一药物相关的风险与康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)与比美替尼联合使用相比，康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)作为单一药物使用时会增加某些不良反应的风险。在COLUMBUS中，21%使用康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)单剂治疗的患者发生3级或4级皮肤反应，而使用康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)联合比美替尼治疗的患者发生2%的皮肤反应。如果比美替尼被暂时中断或永久停用，则按照建议减少康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)的剂量。10、联合治疗相关风险康奈非尼(BRAFTOVI、Encorafenib)适用于与比美替尼或西妥昔单抗联合用药。有关其他风险信息，请参阅比美替尼和西妥昔单抗的处方信息。