乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，每年新发病例超过200万。尽管早期筛查和综合治疗手段的进步显著提升了患者生存率，但晚期乳腺癌的治疗仍面临巨大挑战，尤其是人表皮生长因子受体2（HER2）低表达患者的治疗困境长期未解。这类患者约占乳腺癌总数的50%-60%，过去因缺乏有效靶向药物，长期被归类为“HER2阴性”群体，治疗方案局限于化疗或内分泌治疗，预后普遍较差。然而，随着抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate, ADC）的突破性进展，这一局面正被彻底颠覆——以德曲妥珠单抗（Enhertu, DS-8201）为代表的ADC药物，不仅重新定义了HER2表达的临床意义，更开创了乳腺癌精准治疗的新时代。

一、从“非阴即阳”到“连续谱系”：HER2低表达患者的身份重构

HER2是一种跨膜酪氨酸激酶受体，其过度表达（HER2阳性）可驱动肿瘤细胞增殖和转移。自上世纪90年代赫赛汀（曲妥珠单抗）问世以来，HER2阳性乳腺癌患者的生存率显著提升，但占多数的HER2低表达患者却被排除在靶向治疗之外。传统检测方法（免疫组化IHC和荧光原位杂交FISH）将HER2状态简化为“阳性”（IHC 3+或FISH扩增）或“阴性”（IHC 0或1+），而IHC 2+但FISH阴性的“临界值”患者则需重复检测。这种二分法导致大量HER2低表达患者（IHC 1+或2+/FISH阴性）无法从抗HER2治疗中获益。

‌生物学视角的革新‌
近年研究揭示，HER2表达并非“全或无”的二元状态，而是一个连续谱系。即使IHC 1+的肿瘤细胞，其表面仍存在少量HER2蛋白，这些蛋白可能不足以激活下游信号通路，但足以成为ADC药物的靶点。这一发现彻底颠覆了HER2分类范式，推动临床从“定性判断”转向“定量分层”。

‌临床需求的倒逼‌
HER2低表达患者对传统化疗响应有限，内分泌治疗仅适用于激素受体阳性（HR+）亚型，而三阴性乳腺癌（TNBC）患者更是面临“无靶可打”的困境。这类患者的5年生存率较HER2阳性患者低15%-20%，亟需新型治疗策略。

二、ADC药物：精准递送抗癌“智能导弹”

ADC由三个核心组件构成：靶向肿瘤抗原的单克隆抗体、细胞毒性载荷（小分子化疗药物）以及连接两者的化学连接子。其设计理念类似于“智能导弹”——抗体作为导航系统识别肿瘤细胞表面抗原，连接子确保药物在血液循环中稳定，而进入肿瘤细胞后，连接子断裂并释放高活性细胞毒素，实现精准杀伤。

‌技术突破的三重革命‌

1. ‌高亲和力抗体‌：新一代ADC采用人源化或全人源抗体，减少免疫原性并提升靶向效率。例如，德曲妥珠单抗的抗体部分对HER2的亲和力较传统药物提高5倍，可高效结合低表达肿瘤细胞。

2. ‌可裂解连接子‌：pH敏感或酶解型连接子（如基于组织蛋白酶的可裂解四肽）确保毒素仅在肿瘤细胞内释放，减少脱靶毒性。

3. ‌强效载荷升级‌：传统ADC多使用微管抑制剂（如美登素），而新一代药物采用拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（如依沙替康衍生物DXd），其杀伤效力比常规化疗高1000倍，且具有“旁观者效应”——可穿透细胞膜杀伤邻近低抗原表达的肿瘤细胞，这对异质性强的乳腺癌尤为重要。

三、破冰之旅：DESTINY-Breast04试验改写全球指南

2022年6月，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了DESTINY-Breast04试验的里程碑结果：在HER2低表达晚期乳腺癌患者中，德曲妥珠单抗相比化疗显著延长无进展生存期（PFS 9.9个月 vs. 5.1个月）和总生存期（OS 23.4个月 vs. 16.8个月），且无论HR状态如何均显示获益。这一成果首次证明HER2低表达可作为ADC治疗的生物标志物，直接促成美国FDA加速批准德曲妥珠单抗用于HER2低表达乳腺癌，并推动NCCN指南将其列为二线治疗优选。

‌亚组分析的启示‌

· ‌HR+患者‌：德曲妥珠单抗组中位PFS达10.1个月，较化疗组（5.4个月）近乎翻倍，为内分泌耐药患者提供新选择。

· ‌三阴性乳腺癌（TNBC）‌：尽管TNBC仅占试验人群的15%，但德曲妥珠单抗仍将中位OS从8.3个月提升至18.2个月，提示ADC可能重塑TNBC治疗格局。

· ‌脑转移患者‌：既往认为ADC药物难以穿透血脑屏障，但该试验中脑转移亚组OS延长达15.7个月，可能与“旁观者效应”清除微转移灶有关。

四、治疗范式的颠覆：从后线到前线，从晚期到早期

德曲妥珠单抗的成功催生了ADC药物的全面布局，治疗场景正快速前移：

1. ‌晚期一线治疗‌：DESTINY-Breast09试验探索德曲妥珠单抗联合化疗或免疫治疗用于HER2低表达患者一线治疗，初步数据显示客观缓解率（ORR）超过70%。

2. ‌新辅助治疗‌：对于局部晚期HER2低表达乳腺癌，ADC药物可缩小肿瘤以提高手术切除率。一项Ⅱ期试验中，德曲妥珠单抗联合化疗的病理完全缓解（pCR）率达35%，远超历史数据。

3. ‌辅助治疗‌：针对完成手术但存在高危因素（如淋巴结转移）的患者，ADC可能替代传统化疗，降低复发风险。

‌联合治疗的协同效应‌

· ‌免疫检查点抑制剂‌：ADC诱导的肿瘤细胞死亡可释放抗原，增强PD-1/PD-L1抑制剂的疗效。

· ‌HER2双抗‌：如赞妥珠单抗（Zenocutuzumab）可阻断HER2/HER3异源二聚体，与ADC联用有望克服耐药。

· ‌靶向代谢通路‌：抑制PI3K/mTOR通路可增强ADC的内吞效率，临床前模型显示协同抗肿瘤活性。

五、患者获益的多维延伸：生存与生活质量的“双提升”

ADC药物不仅延长生存期，更显著改善患者生活质量：

· ‌毒性管理优化‌：德曲妥珠单抗的主要不良反应为恶心（76%）和中性粒细胞减少（65%），但3级以上毒性发生率低于10%，且可通过预处理药物（如地塞米松）有效控制。

· ‌治疗周期简化‌：每3周一次的静脉输注，较传统化疗的每周方案大幅减少住院时间。

· ‌心理负担减轻‌：HER2低表达患者摆脱“无药可用”的标签，治疗信心显著增强。

‌真实世界案例印证‌
一名52岁HR+/HER2低表达（IHC 1+）晚期乳腺癌患者，在经历多线化疗和CDK4/6抑制剂治疗后进展，接受德曲妥珠单抗治疗3个月后，肺转移灶缩小60%，肿瘤标志物CA15-3恢复正常。治疗期间仅出现轻度乏力，生活质量未受明显影响。

六、挑战与未来：耐药、生物标志物与可及性

尽管ADC药物前景广阔，仍有诸多问题待解：

‌耐药机制‌：HER2表位丢失、药物外排泵上调、载荷代谢失活等均可导致耐药。针对性的双载荷ADC（如同时搭载拓扑异构酶抑制剂和免疫调节剂）或可破解这一难题。

‌生物标志物精细化‌：当前HER2低表达的判定依赖主观性较强的IHC检测，数字化病理（如AI定量评分）和液体活检（ctDNA甲基化分析）可能提高分层的准确性。

‌药物可及性‌：ADC药物生产成本高昂，年治疗费用超过10万美元。推动国产ADC研发（如维迪西妥单抗）和医保谈判是提升可及性的关键。

‌下一代ADC的技术跃迁‌

· ‌双靶点ADC‌：如同时靶向HER2和TROP2，可覆盖更广泛的患者群体。

· ‌条件激活型ADC‌：仅在肿瘤微环境（如低pH、高蛋白酶浓度）中释放毒素，进一步提升安全性。

· ‌免疫刺激型ADC‌：载荷设计为TLR激动剂或STING激动剂，在杀伤肿瘤的同时激活固有免疫。

结语：乳腺癌精准治疗的新纪元

从HER2阳性到HER2低表达，ADC药物正重新定义乳腺癌的分子分型与治疗边界。这一突破不仅让半数曾被视为“无靶向获益”的患者重获生机，更印证了肿瘤治疗从“粗放型化疗”向“精准生物导弹”转型的必然趋势。随着技术迭代与临床探索的深入，未来ADC有望与基因编辑、人工智能个体化用药等技术深度融合，最终实现乳腺癌的慢性病化管理。而对于无数患者而言，这场静默却深刻的技术革命，正让“与癌共舞”从无奈之选变为充满希望的生命篇章。