2023年1月16日，广西医科大学优先附属医院血液内科病房内，21岁的重型β-地中海贫血患者小林（化名）正式摆脱了持续13年的输血依赖。作为国内首例接受基因编辑疗法（BRL-101）并治愈出院的成人患者，他的康复标志着我国基因治疗技术从实验室走向临床的重大突破。这一成果不仅为全国超3000万β-地中海贫血基因携带者带来希望，更推动了基因编辑疗法被纳入国家药品监督管理局（NMPA）优先审评通道，为罕见病治疗开辟了新路径。

一、疾病困局：β-地中海贫血患者的生存困境

1. 疾病特征与高发区域

β-地中海贫血是一种由β-珠蛋白基因突变导致的遗传性溶血性疾病，患者因功能性β-珠蛋白链合成不足，导致红细胞寿命缩短、慢性溶血性贫血。我国广东、广西、海南等南方省份为高发区，人群基因携带率高达5%-24%。以广西为例，每100人中就有24人携带致病基因，重型患者若未接受规范治疗，5岁前死亡率超50%。

2. 传统治疗手段的局限性

• 输血依赖与铁过载：重型患者需每2-4周输血1次，年输血量超15000ml，但长期输血会导致铁元素在心脏、肝脏等器官沉积，引发心力衰竭、肝硬化等并发症。

• 造血干细胞移植的困境：作为一个可能根治的方法，异基因移植需配型成功，且存在排异反应、感染等风险。我国每年仅约500例患者能完成移植，配型成功率不足30%。

• 经济负担与生活质量：规范治疗年均费用超10万元，多数家庭难以承受。患者常因贫血、脾大等症状无法正常学习、工作，社会融入困难。

二、技术突破：基因编辑疗法的临床转化

1. BRL-101的作用机制与优势

BRL-101由上海邦耀生物自主研发，基于其造血干细胞平台（ModiHSC®）开发。该疗法通过CRISPR/Cas9基因编辑技术，对患者自体造血干细胞中的BCL11A基因进行修饰，重新激活胎儿血红蛋白（HbF）的表达。HbF在胎儿期占主导地位，出生后逐渐被成人血红蛋白（HbA）取代。BRL-101通过模拟这一生理过程，使患者红细胞恢复携氧功能，从而摆脱输血依赖。

• 技术优势：

  • 自体细胞回输：避免异基因移植的排异反应，安全性更高。

  • 单次治疗终身治愈：编辑后的造血干细胞可长期稳定表达HbF，无需反复治疗。

  • 成本可控：相比国外同类疗法动辄上千万元的费用，BRL-101成本降低超80%。

2. 临床试验的严谨设计

BRL-101的临床试验为多中心、开放性研究，覆盖全国10家三甲医院。研究分为剂量递增阶段和扩展阶段，主要终点为治疗6个月后脱离输血依赖的患者比例，次要终点包括血红蛋白水平、铁过载指标等。

• 入组标准：

  • 年龄≥12岁，确诊为输血依赖型β-地中海贫血（TDT）。

  • 近3个月内输血频率≥2次/月。

  • 无严重心、肝、肾功能障碍。

• 安全性监测：

  • 定期检测血常规、肝肾功能、病毒载量等指标。

  • 设立独立数据安全监察委员会（DSMB），每季度评估试验进展。

三、首例治愈案例：从“输血生存”到“健康生活”

1. 患者背景与治疗过程

小林自8个月大确诊为β+/β0重型地贫，13年来累计输血量超20万毫升，相当于全身血液更换40次。2022年12月8日，他接受BRL-101治疗：

• 干细胞采集与编辑：通过动员剂促进骨髓中的造血干细胞进入外周血，采集后使用CRISPR/Cas9系统编辑BCL11A基因。

• 回输与监测：编辑后的干细胞回输至体内，第14天实现中性粒细胞植入，第37天血红蛋白升至94.4g/L（正常值≥120g/L为非输血依赖标准）。

• 康复与随访：治疗40天后出院，血红蛋白持续稳定在110-130g/L，铁蛋白水平从治疗前的3500μg/L降至1500μg/L。

2. 疗效与安全性评估

• 疗效指标：

  • 脱离输血依赖：治疗后无需再输血，生活质量显著提升。

  • 血红蛋白恢复：从治疗前的65g/L升至125g/L，接近正常水平。

  • 铁过载改善：铁蛋白水平下降，心、肝、脾等器官功能逐步恢复。

• 安全性数据：

  • 未发生严重感染、移植物抗宿主病（GVHD）等不良反应。

  • 基因编辑“脱靶”率为0，编辑效率达95%以上。

3. 患者与医生的反馈

• 患者自述：“以前每个月都要请假去医院输血，现在可以像正常人一样生活，还参加了学校的篮球比赛。”

• 主治医生评价：“基因编辑疗法为无法接受移植的患者提供了新选择，尤其是成人患者和配型困难者。”

四、政策推动：优先审评通道的开启

1. 优先审评的背景与意义

2023年3月，NMPA将BRL-101纳入优先审评通道，审批时限从常规的200个工作日缩短至130个工作日。这一决定基于：

• 临床数据支撑：I期临床试验显示，12例受试者中10例脱离输血依赖，有效率83.3%。

• 未满足的医疗需求：我国TDT患者超5万人，现有治疗手段无法根治。

• 技术先进性：BRL-101为全球首个基于CRISPR技术的β-地中海贫血基因疗法，填补了国内空白。

2. 优先审评的流程与要求

• 资料提交：企业需提供完整的临床前研究、I/II期临床试验数据及风险控制方案。

• 专家评审：由血液学、遗传学、伦理学等领域专家组成评审委员会，对疗效、安全性、创新性进行评估。

• 动态监管：获批后需开展IV期临床试验，持续监测长期疗效与安全性。

3. 对行业的影响

• 加速药物上市：预计BRL-101将于2024年底获批，成为国内首个基因编辑疗法。

• 推动技术普及：优先审评机制将吸引更多企业投入基因治疗研发，形成产业集群。

• 降低治疗成本：随着竞争加剧，基因疗法价格有望进一步下降，惠及更多患者。

五、挑战与展望：基因治疗的未来之路

1. 面临的技术挑战

• 长期安全性：基因编辑可能引发染色体易位、致癌突变等风险，需长期随访。

• 编辑效率：部分患者干细胞编辑效率不足，导致疗效差异。

• 递送系统：病毒载体可能引发免疫反应，非病毒载体技术尚不成熟。

2. 伦理与法律问题

• 基因改造的边界：体细胞基因治疗不涉及遗传信息传递，但需防止技术滥用。

• 患者知情同意：需确保患者充分理解治疗风险与获益。

• 数据隐私：基因数据涉及个人敏感信息，需加强保护。

3. 未来发展方向

• 拓展适应症：BRL-101正在探索治疗镰刀型细胞贫血、遗传性血液病等。

• 联合治疗：基因编辑与小分子药物、细胞疗法联合，提高疗效。

• 全球化布局：邦耀生物已在美国、欧盟提交临床试验申请，推动技术出海。

六、结语：从“基因剪刀”到“生命曙光”

小林的康复不仅是个人命运的转折，更是我国基因治疗领域的里程碑。从实验室的“基因剪刀”到临床的“生命曙光”，BRL-101的成功证明了基因编辑技术的安全性与有效性。随着优先审评通道的开启，更多罕见病患者将迎来治愈希望。未来，基因治疗或将重塑医学格局，为人类健康开辟新纪元。正如邦耀生物CEO郑彪博士所言：“我们的目标不仅是治愈疾病，更是让每个生命都能绽放光彩。”