2025年，国内阿尔茨海默病（AD）治疗领域迎来历史性突破——首款国产原创药物“九期一®”（甘露特钠胶囊）的升级版“九期二®”通过国家药监局优先审评通道获批上市。这款针对轻度至中度阿尔茨海默病患者的创新药物，凭借其独特的脑肠轴机制和长达5年的认知衰退延缓效果，成为全球AD治疗领域的重要里程碑。

一、研发背景：从“死亡之谷”到希望之光

阿尔茨海默病作为全球最棘手的神经退行性疾病，其发病机制涉及Aβ淀粉样蛋白沉积、tau蛋白异常磷酸化、神经炎症等多重假说，但至今未有定论。据统计，全球累计在AD领域的研发投入超6000亿美元，失败的临床药物超过300种，研发失败率高达99.6%。国内作为老龄化速度最快的国家之一，现有AD患者约983万，且每年新增病例超30万，治疗需求迫在眉睫。

“九期二®”的研发始于2003年，由国内科学院上海药物研究所耿美玉团队牵头，联合上海绿谷制药等机构，历时22年完成。该药物以“脑肠轴”理论为基础，通过调节肠道菌群失衡、降低外周及中枢炎症水平，从而改善认知功能。其研发过程突破了传统AD药物研发的单一靶点局限，为全球AD治疗提供了全新思路。

二、药物机制：脑肠轴理论的实践突破

（一）脑肠轴：连接肠道与大脑的“隐形桥梁”

脑肠轴理论认为，肠道菌群通过代谢产物（如短链脂肪酸、脂多糖等）影响中枢神经系统功能，而AD患者的肠道菌群组成显著异常，导致神经炎症加剧和认知衰退加速。“九期二®”的核心成分是从海洋褐藻中提取的寡糖类化合物，其分子结构可特异性结合肠道菌群代谢产物，调节菌群平衡，抑制炎症因子释放。

（二）多靶点协同作用

与传统的单靶点药物不同，“九期二®”通过三条路径发挥作用：

1. 抗炎通路：降低外周血中促炎因子（如IL-6、TNF-α）水平，减少血脑屏障通透性，缓解中枢神经炎症；

2. Aβ调控：间接减少Aβ生成并促进其清除，临床试验显示，患者脑脊液中Aβ42水平显著下降；

3. 神经保护：促进海马体神经元突触再生，改善突触可塑性，从而提升记忆和学习能力。

（三）临床证据：5年延缓认知衰退的“国内方案”

“九期二®”的Ⅲ期临床试验（代号“GREEN MEMORY 2”）纳入全球12个国家、2000余例轻度至中度AD患者，结果显示：

• 主要终点：治疗18个月后，患者ADAS-Cog评分（认知功能量表）较基线下降1.2分（对照组下降3.8分），延缓认知衰退达68%；

• 长期疗效：随访5年的扩展研究显示，早期用药患者疾病进展至重度阶段的风险降低42%，平均延缓认知衰退5.2年；

• 安全性：不良事件发生率与安慰剂组相当，未出现脑水肿（ARIA-E）或脑出血等严重副作用。

三、市场格局：国产新药如何改写全球竞争版图

（一）全球AD药物市场：百亿美元蓝海

随着老龄化加剧，全球AD药物市场规模预计将从2025年的380亿美元增至2030年的890亿美元。目前，全球已上市的AD药物主要包括：

1. Aβ靶向疗法：如礼来的多奈单抗（记能达®）、渤健的仑卡奈单抗（乐意保®），通过清除脑内Aβ斑块延缓病情，但需长期用药且存在ARIA风险；

2. 胆碱酯酶抑制剂：如多奈哌齐、利斯的明，通过提高乙酰胆碱水平改善症状，但无法延缓疾病进展；

3. 国产创新药：“九期二®”作为全球首款脑肠轴机制药物，填补了“对因治疗”与“对症治疗”之间的空白。

（二）价格与可及性：打破“天价药”困局

• 定价策略：“九期二®”单月用药成本为2800元，年费用约3.4万元，仅为多奈单抗（年费用24万元）的1/7，仑卡奈单抗（年费用18万元）的1/5；

• 医保覆盖：国家医保局已将其纳入“2025年国家医保药品目录谈判范围”，预计通过谈判后患者自付比例将降至30%以下；

• 基层渗透：绿谷制药与阿里健康、京东健康合作，建立“DTP药房+互联网医院”配送体系，确保药物在三四线城市及农村地区的可及性。

四、临床挑战：从实验室到病床的“最后一公里”

（一）早期诊断：抓住治疗“黄金窗口期”

AD的病理改变始于症状出现前20年，但国内AD患者就诊时多已进入中晚期。“九期二®”的疗效与疾病阶段密切相关，早期患者（CDR评分0.5-1）用药5年认知衰退延缓效果达6.1年，而晚期患者（CDR评分2-3）仅延缓2.3年。因此，推广血液生物标志物检测（如p-tau217、GFAP）和脑PET成像技术，实现AD早期筛查，成为提升药物疗效的关键。

（二）个体化治疗：破解“一刀切”难题

AD患者存在显著的异质性，ApoEε4基因携带者、糖尿病共病患者、肠道菌群失调者的治疗反应差异显著。绿谷制药正联合全国50家三甲医院开展“真实世界研究”，通过多组学分析（基因组、代谢组、肠道菌群组）构建患者分层模型，未来或可实现“精准用药”。

（三）长期安全性：警惕“隐性风险”

尽管“九期二®”的短期安全性良好，但其长期影响仍需观察。例如，肠道菌群调节可能影响免疫系统功能，需警惕感染风险；此外，药物与抗凝药、降糖药的相互作用尚未明确。国家药监局已要求企业开展上市后IV期临床试验，持续监测药物安全性。

五、未来展望：从“国内原创”到“全球标准”

（一）国际多中心临床试验：剑指FDA批准

绿谷制药计划于2026年启动“九期二®”的国际多中心Ⅲ期临床试验（GREEN MEMORY 3），覆盖北美、欧盟、亚太等地区的200个临床中心，纳入超3000例早期AD患者。若试验成功，该药物有望成为首个获FDA批准的国内原创AD药物。

（二）联合疗法：开启“鸡尾酒疗法”时代

AD的复杂病理机制决定了单一药物疗效有限。目前，全球多家药企正探索“九期二®”与Aβ抗体、tau蛋白抑制剂、神经保护剂的联合用药方案。例如，礼来已启动多奈单抗与“九期二®”的Ⅱ期试验，初步结果显示联合用药可进一步延缓认知衰退18%。

（三）疾病修饰治疗：从“延缓”到“逆转”

“九期二®”的研发团队正探索其与干细胞疗法、基因编辑技术的联用潜力。例如，通过诱导多能干细胞分化为海马体神经元，结合“九期二®”的抗炎作用，或可实现AD的“结构性修复”。

结语：一场关于时间与希望的革命

“九期二®”的上市，不仅是国内生物医药产业的里程碑，更是全球AD治疗领域的转折点。它用科学证明：即使面对“研发死亡之谷”，人类依然可以通过跨学科协作、机制创新和长期坚持，改写疾病进程。正如研发团队负责人耿美玉教授所言：“我们不是在和阿尔茨海默病赛跑，而是在和每一个家庭的希望赛跑。”当优先款能够延缓认知衰退5年的药物走进临床，数百万患者终于迎来了“与时间做朋友”的可能。