2024年2月16日，美国食品和药物管理局（FDA）加速批准Iovance Biotherapeutics公司研发的Lifileucel（商品名Amtagvi）上市，用于治疗PD-1抗体治疗后进展的晚期黑色素瘤。这一里程碑事件标志着全球首个肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）疗法正式进入临床应用，人类抗癌战争迎来“活体药物”时代的关键突破。

一、从实验室到临床：TILs疗法的三十年突围

TILs疗法的概念可追溯至1988年，美国癌症研究员Steven Rosenberg团队首次发现，从肿瘤组织中分离出的淋巴细胞在体外扩增后回输患者体内，可产生显著抗癌效应。这种疗法天然具备三大优势：靶向性强——TILs细胞直接来源于肿瘤微环境，对肿瘤抗原的识别能力是外周血淋巴细胞的百倍以上；多克隆性——单个肿瘤组织可分离出50-300个TIL克隆，覆盖90%以上肿瘤新生抗原；浸润能力——高表达CXCR3、CCR5等趋化因子受体，可精准定位转移灶。

然而，技术瓶颈长期制约其临床转化。传统TILs制备需采集50-100克肿瘤组织，经22天体外培养扩增至500亿-2000亿个细胞，期间需使用高剂量IL-2细胞因子维持细胞活性。这一过程不仅成本高昂（单次治疗费用达370万元人民币），且伴随严重副作用——30%患者出现治疗相关死亡，45%发生严重感染，心肺功能损伤风险显著升高。

二、Lifileucel：突破性数据背后的技术革新

Lifileucel的获批基于全球多中心II期C-144-01试验的突破性数据：在153例PD-1/PD-L1耐药晚期黑色素瘤患者中，客观缓解率（ORR）达31.4%，其中9例完全缓解（CR），中位持续缓解时间（DOR）未达到，41.7%患者缓解持续超18个月。更令人振奋的是，4年随访数据显示最长缓解持续时间达55.8个月，且仍在持续。

该疗法的技术突破体现在三大维度：

1. 全流程优化：采用封闭式自动化培养系统，将培养周期从传统34天缩短至22天，样本需求量从克级降至仅需0.05克，扩增成功率提升至95%。

2. 安全性升级：通过基因编辑技术敲除PD-1基因，降低T细胞耗竭风险；联合使用CTLA-4抑制剂伊匹木单抗，增强免疫应答同时减少IL-2用量。

3. 适应症拓展：在黑色素瘤基础上，正在开展非小细胞肺癌、宫颈癌、头颈癌等9大实体瘤的临床试验，其中非小细胞肺癌Ⅲ期试验已启动。

三、国内创新：从跟跑到并跑的跨越

当国际巨头陷入商业化困境时，国内科研团队通过技术革新破解了TILs疗法的三大痛点。君赛生物开发的GC101疗法实现三大颠覆：

1. 零预处理：无需清淋化疗，避免骨髓抑制等严重副作用；

2. 零外源因子：无需输注IL-2，治疗期间仅需普通病房观察；

3. 平民化定价：生产成本降至国际同类产品的1/10，预计单次治疗费用可控制在20万元以内。

临床数据印证了国内方案的疗效优势：

• 宫颈癌领域：沙砾生物GT101疗法在11例复发/转移性宫颈癌患者中取得45.5%的ORR，其中1例完全缓解持续14.5个月；

• 卵巢癌领域：君赛生物GC203疗法在18例多线治疗失败患者中实现33.3%的ORR，12个月总生存率达68.8%；

• 肺癌领域：GC101治疗KRAS突变阳性肺腺癌ⅣB期患者，18周后靶病灶完全缓解，非靶病灶持续消退。

华赛伯曼的FAST-TIL（HS-IT101）技术则从生产工艺端突破，其PowerTexp®平台将培养周期压缩至14天，样本需求量仅需0.05克，扩增成功率超95%。在6例晚期黑色素瘤患者中取得50%的ORR，疾病控制率（DCR）保持100%。

四、活体药物的革命性潜力

TILs疗法的突破标志着“活体药物”时代的到来。这类利用人体活细胞构建的药物具有三大核心优势：

1. 动态适应性：TILs细胞可在体内持续进化，适应肿瘤异质性变化。研究显示，回输后T细胞克隆数量可激增1000倍，形成持久免疫记忆；

2. 精准靶向性：通过基因编辑技术可定向增强对特定抗原的识别能力。例如，LM103疗法专为亚洲黑色素瘤患者设计，在12例患者中取得50%的ORR；

3. 协同增效性：与PD-1抑制剂联用可产生协同效应。在黑色素瘤患者中，联合治疗使ORR从单药的31.4%提升至65.2%。

活体药物的应用场景正从癌症治疗向更广阔领域延伸：

• 神经退行性疾病：利用工程化T细胞穿透血脑屏障，靶向清除β-淀粉样蛋白斑块；

• 自身免疫病：通过CAR-Treg细胞调节异常免疫应答，治疗多发性硬化症；

• 再生医学：结合干细胞技术，构建具有组织修复功能的“活体药物”。

五、挑战与未来：普惠化的最后一公里

尽管取得突破，活体药物仍面临三大挑战：

1. 标准化生产：需建立符合GMP标准的全封闭自动化生产线，确保细胞活性和一致性；

2. 支付体系：需探索“按疗效付费”等创新支付模式，减轻患者负担；

3. 伦理监管：需完善细胞治疗产品的伦理审查框架，平衡创新风险与患者权益。

展望未来，随着CRISPR-Cas9基因编辑、单细胞测序、AI驱动设计等技术的融合，活体药物将向“个性化、智能化、可调控”方向发展。预计到2030年，全球活体药物市场规模将突破千亿美元，国内有望凭借完整的产业链和创新生态，在这一领域占据30%以上市场份额。

当Lifileucel为晚期黑色素瘤患者点燃生命之光，当国内创新方案将天价疗法拉下神坛，人类抗癌战争正迎来转折点。活体药物的崛起不仅代表着技术突破，更预示着医学范式的革命——从对抗疾病到激活生命自身的修复力量，这或许正是未来医学的终极方向。