引言：癌症早筛的全球挑战与液体活检的曙光

全球癌症负担持续加重，世界卫生组织数据显示，2025年全球新发癌症病例预计突破2500万例，国内作为人口大国，癌症发病率与死亡率均居高位。传统筛查手段如组织活检存在侵入性强、重复性差等问题，而影像学检查对早期微小病灶的敏感性不足。在此背景下，液体活检技术凭借“一管血”实现癌症早期检测的潜力，成为全球科研与产业界竞逐的焦点。

2025年，国内科研团队在液体活检领域取得突破性进展：上海东方肝胆外科医院联合燃石医学、吉林大学优先医院等机构，基于血浆游离DNA（cfDNA）甲基化标志物开发出COMET-LR模型，实现肝癌早期诊断灵敏度90.0%、特异性97.4%的“双高”性能，为癌症早筛技术树立新标杆。

技术突破：从“单癌种”到“多癌种”的范式革新

液体活检技术演进：从蛋白质到基因组的跨越

早期液体活检研究聚焦于单一蛋白质标志物（如CEA、CA15-3），但这类标志物仅能针对特定癌种检测，灵敏度低且难以定位原发灶。随着高通量测序与质谱技术发展，检测靶点扩展至基因组、转录组、蛋白修饰组等多维度层面。例如：

• CancerSEEK技术：结合ctDNA突变检测与蛋白质标志物，可评估8种常见恶性肿瘤，灵敏度达70%，特异度超99%；

• DELFI方法：利用低覆盖全基因组测序与机器学习，识别7种癌种相关DNA片段异常，灵敏度73%，特异度98%；

• Galleri产品：通过cfDNA甲基化分析，同时检测超50种恶性肿瘤并溯源至22种类型，整体灵敏度51.5%，组织溯源准确率88.7%。

国内方案：COMET-LR模型的“双高”密码

针对肝癌这一国内高发癌种（占全球新发病例55%），研究团队从16万余个CpG位点中筛选出8个肝癌特异性甲基化标志物（MDMs），构建基于定量甲基化特异性PCR（qMSP）的COMET-LR模型。其技术优势体现在：

1. 高灵敏度：对TNM I期肝癌检测灵敏度达82.4%，对肿瘤直径<3cm患者灵敏度77.8%，尤其对AFP阴性患者检出率高达88.6%，突破传统标志物（AFP灵敏度40%-60%）的局限性；

2. 高特异性：验证集特异性达97.4%，假阳性率仅2.6%，显著降低非癌症患者因误判导致的心理负担与额外检查成本；

3. 经济普惠：qMSP技术成本仅为全基因组测序的1/10，仅需4ml血浆即可完成检测，适合基层医疗机构推广。

该成果发表于国际顶级期刊《Advanced Science》（IF=14.2），标志着国内在肝癌无创早诊领域迈入全球优先梯队。

临床验证：从实验室到真实世界的跨越

多中心研究设计：严苛标准确保模型稳健性

研究采用两阶段验证策略：

• 优先阶段：纳入吉林大学优先医院84例肝癌病例与72例肝硬化/肝炎对照组，筛选出11个候选MDMs；

• 第二阶段：在东方肝胆外科医院收集211例肝癌病例与113例对照组，按2:1比例分为训练集与验证集。最终模型在验证集中达成90.0%灵敏度与97.4%特异性，且在不同性别、年龄、HBV/HCV感染状态及肝硬化程度亚组中表现稳定。

对比国际标杆：性能超越GALAD评分系统

GALAD评分系统（结合AFP、AFP-L3、PIVKA-II与患者年龄、性别）是目前肝癌早筛的国际金标准，但其对早期肝癌（TNM I期）灵敏度仅40%-50%。COMET-LR模型在早期肝癌检测中性能显著优于GALAD，且对肝内胆管癌（ICC）与混合型肝癌（cHCC-CC）的灵敏度分别达90.0%与100%，为肝胆肿瘤精准诊疗开辟新路径。

多癌种筛查：国内团队的全球贡献与本土化创新

国际竞争格局：美国领跑，国内加速追赶

美国GRAIL公司开发的Galleri产品已启动14万人规模的临床随机对照试验（RCT），旨在验证多癌筛查对癌症相关死亡率的降低效果。国内团队则聚焦本土人群特征开展研究：

• 复旦大学附属肿瘤医院与小荷医学合作：发布五癌筛查模型（肺、食管、胃、肝、肠），在2527名健康受试者中实现98.9%筛查特异性，I-III期患者占比72%，证明多癌早筛在国内人群中的有效性；

• 人种差异优化：针对国内肝癌患者HBV感染率高、AFP阴性比例大的特点，COMET-LR模型通过甲基化标志物筛选，显著提升AFP阴性肝癌的检出率。

技术整合趋势：ctDNA与cfRNA的“双剑合璧”

2025年11月，美国梅奥诊所推出全球首款整合ctDNA与循环肿瘤RNA（ctRNA）的液体活检面板LiquidHALLMARK®，灵敏度达95%，可同时监测肺癌、乳腺癌等实体瘤的分子特征与治疗响应。国内团队亦在探索cfRNA潜力：

• COMET-LR模型补充分析：研究发现，肝癌患者血浆中特定cfRNA标志物与甲基化标志物联合检测，可将早期诊断灵敏度提升至92%；

• 技术普惠路径：相较于ctRNA检测的高成本（单次检测超5000元），qMSP技术单次检测成本控制在800元以内，更符合国内医保覆盖需求。

产业应用：从技术突破到临床落地的最后一公里

基层医疗普惠：打破资源壁垒

COMET-LR模型的技术成本优势使其具备基层推广潜力。以国内肝癌高发区——河南省商丘市为例：

• 现状：基层医院缺乏高精度影像设备，肝癌早期诊断率不足30%；

• 解决方案：通过移动检测车采集血浆样本，利用qMSP技术实现4小时内完成检测，结合AI辅助诊断系统，可将早期肝癌检出率提升至65%以上；

• 经济模型：单次检测成本800元，若纳入医保报销，患者自付比例可降至20%，显著低于传统增强CT检查费用。

产业生态构建：医企协同创新

国内液体活检产业已形成“科研机构-检测企业-医疗机构”协同创新网络：

• 燃石医学：开发COMET-LR模型配套试剂盒，获国家药监局（NMPA）“创新医疗器械”绿色通道审批；

• 金域医学：与西门子医疗合作引进自动化cfDNA提取流水线，单日处理样本量提升至5000份；

• 阿里健康：搭建液体活检大数据平台，整合超10万例多癌种检测数据，通过机器学习优化筛查模型。

未来展望：技术迭代与政策协同驱动千亿市场

技术前沿：单分子检测与空间组学

下一代液体活检技术正向更高灵敏度与分辨率演进：

• 单分子测序：Pacific Biosciences公司开发的SMRT技术可检测低至0.01%的ctDNA突变频率，较传统NGS灵敏度提升100倍；

• 空间转录组学：10x Genomics公司推出的Visium Spatial Gene Expression技术，可解析CTC在血液中的空间分布与克隆演化，为耐药监测提供新维度。

政策支持：医保覆盖与早筛纳入公共卫生体系

2025年国家卫健委发布的《成人健康体检项目推荐指引》明确将“肝癌三项”（AFP、AFP-L3、PIVKA-II）纳入常规筛查，并鼓励有条件地区试点液体活检多癌种筛查。预计到2030年，国内液体活检市场规模将突破500亿元，其中肝癌早筛占比超30%。

全球健康贡献：国内方案惠及“一带一路”国家

国内团队正与东南亚、非洲等肝癌高发地区开展技术输出合作：

• 埃及项目：针对HCV感染率超10%的国情，定制化开发HCV相关肝癌甲基化标志物检测模型；

• 越南试点：在河内市社区卫生服务中心部署移动检测车，实现肝癌早筛“村村通”，预计5年内降低肝癌死亡率20%。

结语：以创新守护生命之光

从“一管血”到“多癌种”，从实验室模型到基层普惠，国内液体活检技术的突破不仅是科研实力的象征，更是“健康国内2030”战略的生动实践。随着技术迭代与政策协同，液体活检有望重构癌症防治格局，让更多患者从“晚期发现”转向“早期治愈”，为全球癌症防控贡献国内智慧。正如COMET-LR模型命名寓意——“彗星长尾”（Comet Tail）象征希望之光，而这场由一滴血引发的医疗革命，正照亮人类对抗癌症的漫长征途。